5月3日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授、樊嘉院士及浙江大學(xué)郭國驥教授合作在Science上發(fā)表了題為“A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers”的研究論文，揭示了腫瘤浸潤B細(xì)胞的兩種應(yīng)答模式及其對(duì)抗腫瘤免疫的影響，為發(fā)展新型免疫治療策略提供了重要基礎(chǔ)。

目前的腫瘤免疫治療聚焦于重建T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，但只對(duì)一小部分患者有效，亟需發(fā)展新的免疫治療策略。B細(xì)胞作為抗體應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞，通過生發(fā)中心（Germinal center，GC）或?yàn)V泡外（Extra-follicular，EF）途徑分化為漿細(xì)胞。B細(xì)胞也是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的一個(gè)重要組分，但B細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用仍存在廣泛爭(zhēng)議。近年來泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment,TME）中免疫細(xì)胞的相關(guān)研究,為系統(tǒng)性探究B細(xì)胞異質(zhì)性及功能提供了新的思路。

圖. 單細(xì)胞多組學(xué)解析腫瘤濾泡外B細(xì)胞應(yīng)答的分子特征及調(diào)控機(jī)制

在這項(xiàng)研究中，研究者通過整合自測(cè)數(shù)據(jù)（69.24%）和公共數(shù)據(jù)共20個(gè)癌種、269例患者共計(jì)477例樣本的B細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，利用聚類分析發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞可分為15大群，包括IFIT3+炎性B細(xì)胞、DUSP4+非典型記憶（Atypical memory,AtM）B細(xì)胞、生發(fā)中心（GC）B細(xì)胞和漿細(xì)胞等。對(duì)漿細(xì)胞進(jìn)一步聚類可分為10個(gè)不同的亞群。重要的是，腫瘤浸潤漿細(xì)胞的分化可分為GC和EF應(yīng)答兩種不同途徑，并且具有明顯的癌種偏好性。例如，肝癌主要由EF應(yīng)答驅(qū)動(dòng)，而腸癌則主要由GC應(yīng)答驅(qū)動(dòng)。研究者還深入比較了這兩種來源的漿細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、BCR免疫組庫和表觀遺傳調(diào)控等方面的差異；通過運(yùn)用不同的單細(xì)胞軌跡算法、流式細(xì)胞術(shù)和多重免疫熒光標(biāo)記等技術(shù)，分別表征了EF來源漿細(xì)胞的早期應(yīng)答特征和GC來源漿細(xì)胞的晚期應(yīng)答特征。

研究者進(jìn)一步聚焦研究了EF來源漿細(xì)胞的前體細(xì)胞——DUSP4+AtM B細(xì)胞，描繪了其在腫瘤中特殊的表型、功能、空間定位和調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，AtM B細(xì)胞表現(xiàn)為耗竭和旁觀活化的表型，分泌識(shí)別自身抗原的抗體，并且其分化途徑獨(dú)立于GC。研究還揭示了AtM B細(xì)胞定位于不成熟TLSs的中心位置，而在成熟TLSs中則定位于外周。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PD1HiCD4+ 外周輔助T細(xì)胞（Tph）細(xì)胞與AtM B細(xì)胞在空間上存在共定位，并通過IL21-IL21R軸誘導(dǎo)AtM B細(xì)胞的分化。

最后，研究者通過單細(xì)胞代謝通路分析、非靶向質(zhì)譜和體外誘導(dǎo)分化等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺衍生的代謝物α-酮戊二酸會(huì)增加B細(xì)胞的H3K27三甲基化，激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶復(fù)合物1（mTORC1）信號(hào)傳導(dǎo)，繼而促進(jìn)AtM B細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Tbet和BATF的表達(dá)，誘導(dǎo)AtM B細(xì)胞的分化。研究者還發(fā)現(xiàn)，AtM B 細(xì)胞獲得了抑制T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)了免疫抑制TME的形成，并且在多個(gè)癌種中AtM B 細(xì)胞與不良預(yù)后和免疫治療抵抗相關(guān)。

綜上，這項(xiàng)工作創(chuàng)新性地描繪了多癌種B細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組、BCR免疫組庫和表觀組的單細(xì)胞多組學(xué)圖譜，揭示了腫瘤浸潤B細(xì)胞存在抗腫瘤與促腫瘤2種截然不同的應(yīng)答模式，并深入分析了腫瘤浸潤AtM B細(xì)胞的分子特征、分化路徑、空間定位、癌種特異性及臨床相關(guān)性，提出靶向抑制濾泡外B細(xì)胞應(yīng)答、促進(jìn)抗腫瘤免疫的免疫治療新方向。

馬家強(qiáng)、吳英成、馬立楓、楊旭鵬和張?zhí)斐蔀檎撐墓餐谝蛔髡撸袊茖W(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授和樊嘉院士、浙江大學(xué)郭國驥教授為本文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.adj4857

張曉明研究員的研究方向?yàn)椋?/p>

（1）B細(xì)胞和創(chuàng)新抗體研究；

（2）疾病單細(xì)胞組學(xué)。

研究組正在招收有志于從事疾病B細(xì)胞及免疫治療新策略研究的優(yōu)秀博士后，提供有競(jìng)爭(zhēng)力的薪酬待遇和未來發(fā)展機(jī)遇。

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