2024年7月29日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所刁星星課題組、陳浩課題組在Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表了題為“Radioactive ADME Demonstrates ARV-110’s High Druggability Despite Low Oral Bioavailability”的研究論文，并獲選封面文章。研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用放射性標(biāo)記技術(shù)，成功合成了[¹⁴C]ARV-110，作為PROTACs（蛋白水解靶向嵌合體）的代表性模型化合物。研究揭示，PROTACs即使在口服生物利用度較低的情況下，依然能夠展現(xiàn)出良好的特異性和生物活性。該研究挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀念，不僅為PROTAC藥物的未來(lái)發(fā)展提供了寶貴的放射性藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，而且為藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新的視野，表明了即使生物利用度不是最優(yōu)，藥物依然可以發(fā)揮出色的治療效果。

PROTAC代表了一種創(chuàng)新的藥物設(shè)計(jì)策略，它利用細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來(lái)特異性地降解目標(biāo)蛋白質(zhì)。盡管PROTAC技術(shù)在克服藥物抗性、降解傳統(tǒng)上難以成藥的靶標(biāo)等方面展現(xiàn)出巨大潛力，但其在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨挑戰(zhàn)，例如PROTAC分子的高分子量、低溶解性和低滲透性可能會(huì)影響其口服生物利用度，進(jìn)而導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)特性的變異。

在本項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)ARV-110這一PROTAC藥物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了系統(tǒng)性研究及發(fā)現(xiàn)：

1、生物利用度研究：通過(guò)放射性藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)ARV-110在禁食和不禁食的大鼠中的口服生物利用度分別為5.62%和20.97%。研究推測(cè)，高脂飲食可能通過(guò)刺激胰腺和膽汁的分泌，增加膽汁酸離子的表面活性作用，從而提高脂溶性藥物的溶解度和吸收率。

2、療效驗(yàn)證：在治療實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)即使是小劑量的ARV-110（0.5 mg/kg）也展現(xiàn)出了優(yōu)于恩雜魯胺（20 mg/kg）的治療效果，證實(shí)了ARV-110的高特異性催化藥效，并進(jìn)一步驗(yàn)證了PROTAC藥物的藥效與其藥代動(dòng)力學(xué)特性不直接相關(guān)的獨(dú)特機(jī)制。

3、組織靶向性分析：通過(guò)定量全身放射性自顯影（QWBA）技術(shù)，證明了ARV-110在皮下前列腺腫瘤中的特異性分布，其在腫瘤與血漿中的藥物暴露比高達(dá)3.99，遠(yuǎn)超過(guò)77.5%的組織。此外，藥物在腫瘤中的清除速度慢于全身循環(huán)，表明延長(zhǎng)藥物暴露時(shí)間有利于持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)。

4、代謝途徑解析：放射性代謝物譜分析顯示，ARV-110的主要代謝途徑是酰胺水解，且此過(guò)程不需要代謝酶的催化。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于理解具有戊二酰亞胺官能團(tuán)的藥物，如沙利度胺及其衍生物ARV-110的穩(wěn)定性和手性翻轉(zhuǎn)能力，具有重要意義。

該研究揭示了PROTAC藥物獨(dú)特的事件驅(qū)動(dòng)和催化作用模式，其結(jié)果為開(kāi)發(fā)新型口服PROTAC藥物、提高口服吸收率方面提供了寶貴見(jiàn)解；對(duì)于蛋白質(zhì)合成周期較長(zhǎng)的靶點(diǎn)，單次給藥有望實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期療效，從而延長(zhǎng)給藥間隔。此項(xiàng)研究從放射性DMPK的角度為研發(fā)未來(lái)的PROTAC藥物提供了科學(xué)依據(jù)。

上海藥物所博士研究生何伊菲和鄭元東副研究員為本論文的共同第一作者，陳浩研究員和刁星星研究員為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和廣東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。

全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01104

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[¹⁴C]ARV-110的結(jié)構(gòu)以及研究結(jié)果