分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心朱學(xué)良組合作揭示Kinesin-9家族成員Kif6和Kif9在哺乳動(dòng)物運(yùn)動(dòng)纖毛中的不同功能
文章來源:分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 | 發(fā)布時(shí)間:2024-08-20 | 【打印】 【關(guān)閉】
8月19日,國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Cell Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)朱學(xué)良研究組聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院鄢秀敏團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院生物物理研究所李棟研究組的最新合作研究成果“Distinct Roles of Kif6 and Kif9 in Mammalian Ciliary Trafficking and Motility”,揭示了驅(qū)動(dòng)蛋白(kinesin)Kif6和Kif9在哺乳動(dòng)物動(dòng)纖毛(motile cilia)中的功能。
動(dòng)纖毛和鞭毛(flagella)是進(jìn)化保守的、突出于細(xì)胞表面的毛狀細(xì)胞器,通常由九組二聯(lián)體微管和一對中央微管組成。動(dòng)纖毛多以多纖毛的形式廣泛分布于哺乳動(dòng)物的腦室、氣管、輸卵管和輸精小管中,通過其有規(guī)律的協(xié)調(diào)擺動(dòng),驅(qū)動(dòng)腦脊液循環(huán)、清潔呼吸道和運(yùn)輸生殖細(xì)胞,而鞭毛則驅(qū)動(dòng)精子運(yùn)動(dòng)。驅(qū)動(dòng)蛋白是一類重要的分子馬達(dá),它們能夠在微管上進(jìn)行納米級“行走”,參與物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞分裂和纖毛發(fā)生等多種生物學(xué)過程,也驅(qū)動(dòng)負(fù)責(zé)纖毛/鞭毛內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸,即鞭毛內(nèi)運(yùn)輸(Intraflagellar Transport,IFT),的列車。
Kif6和Kif9是Kinesin-9家族的兩個(gè)成員,具有較高的同源性(圖A)。進(jìn)化分析發(fā)現(xiàn)它們與動(dòng)纖毛或鞭毛高度相關(guān),但在哺乳動(dòng)物中的功能尚不明確。該研究團(tuán)隊(duì)利用自主搭建的掠入射結(jié)構(gòu)光照明超高分辨率熒光顯微鏡(GI-SIM)發(fā)現(xiàn)Kif6和Kif9在哺乳動(dòng)物運(yùn)動(dòng)纖毛中的定位和行為均不同:Kif6呈點(diǎn)狀定位于二聯(lián)體微管外周并沿這些微管進(jìn)行長距離的雙向運(yùn)動(dòng),其中一些運(yùn)動(dòng)與IFT列車共定位,而Kif9定位于纖毛中央器且不進(jìn)行長距離的運(yùn)動(dòng)(圖B-C)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)Kif6,而非Kif9,具有沿微管的運(yùn)動(dòng)性。在小鼠模型中,Kif6的敲除會(huì)嚴(yán)重影響腦室纖毛的協(xié)調(diào)擺動(dòng),導(dǎo)致腦脊液流動(dòng)障礙,并引起嚴(yán)重的腦積水(圖D-E),小鼠存活率也大大下降。相比之下,Kif9的敲除并不明顯影響腦室纖毛的協(xié)調(diào)擺動(dòng),僅造成輕度腦積水(圖D-E),且不影響小鼠壽命。Kif6-/-和Kif9-/-的雄性小鼠均表現(xiàn)為不育,前者精子數(shù)量減少且活力差,后者精子前進(jìn)運(yùn)動(dòng)能力受限。這些結(jié)果提示Kif6是運(yùn)動(dòng)纖毛上參與貨物運(yùn)輸?shù)姆肿玉R達(dá),可能通過運(yùn)輸信號分子等貨物,調(diào)控腦室多纖毛擺動(dòng)方向的一致性,而Kif9則是纖毛中央微管功能的一種調(diào)節(jié)因子(圖F)。該研究為理解纖毛運(yùn)動(dòng)的分子調(diào)控機(jī)制和相關(guān)病理機(jī)制提供了新的線索。
分子細(xì)胞卓越中心博士生方楚玉、分子細(xì)胞卓越中心與上??萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生潘新文和中國科學(xué)院生物物理所李迪研究員為該論文的共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心朱學(xué)良研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院鄢秀敏研究員和中國科學(xué)院生物物理研究所李棟研究員為該論文的共同通訊作者。清華大學(xué)梁鑫副教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲研究員等研究人員為合作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金委、科技部和中國科學(xué)院的資助,以及分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和國家蛋白質(zhì)設(shè)施等的技術(shù)支持。
文章鏈接:https://doi.org/10.1083/jcb.202312060
(A)鼠源Kif6和Kif9的示意圖;(B)Kif6-GFP能在腦室運(yùn)動(dòng)纖毛外周微管上進(jìn)行長距離的雙向運(yùn)動(dòng),有些與Ift27顆粒共運(yùn)動(dòng)(Ift27+Kif6+),有些則單獨(dú)運(yùn)動(dòng)(Kif6+);(C)Kif9-GFP在中央器上進(jìn)行短距離的晃動(dòng);(D)大腦切片觀察腦室擴(kuò)大情況顯示Kif6敲除(Kif6-/-)小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的腦積水,而Kif9敲除(Kif9-/-)小鼠僅表現(xiàn)為輕微的腦積水;(E)與野生型(+/+)和Kif9敲除小鼠不同,Kif6敲除小鼠的腦室管膜上皮運(yùn)動(dòng)纖毛擺動(dòng)方向紊亂;(F)Kif6和Kif9在運(yùn)動(dòng)纖毛的功能模式圖。