在有機化學(xué)領(lǐng)域，新試劑和催化劑的發(fā)現(xiàn)往往依賴于實驗的偶然性，而非理性設(shè)計。比如：2019年董佳家教授和K. B. Sharpless課題組在尋找新的六價硫氟交換（SuFEx）點擊化學(xué)砌塊時，意外地發(fā)現(xiàn)氟磺酰疊氮（FSO₂N₃）可以作為重氮轉(zhuǎn)移試劑對伯胺進行高效、高選擇性的模塊化重氮轉(zhuǎn)移（MoDAT）反應(yīng)（圖a）（Dong,J.;Sharpless,K. B.,et al. Nature 2019,574,86-89.）。然而，該試劑對伯胺表現(xiàn)出高活性和選擇性背后的原因及反應(yīng)機制尚不明確。

中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所先進氟氮材料重點實驗室薛小松課題組長期致力于物理有機氟化學(xué)方面的研究。在前期的研究中，建立了親電含F(xiàn)、CF₃和SCF₃轉(zhuǎn)移試劑的陽離子和自由基供給能力標度（Acc. Chem. Res. 2020,53,182-197）和親核單氟甲基化試劑的pK_a標度（Angew. Chem. Int. Ed. 2021,60,9401-9406），提出了Ishihara類高價碘試劑催化氟化和去芳構(gòu)化反應(yīng)的立體化學(xué)控制模型（J. Am. Chem. Soc. 2018,140,15206-15218； J. Am. Chem. Soc. 2019,141,16046-16056；J. Am. Chem. Soc. 2023,145,7301-7312），并建設(shè)了含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase（https://fluobase.siochemdb.com）及有機氟化合物的¹⁹F NMR化學(xué)位移在線預(yù)測平臺。在這項最新研究中，通過DFT計算提出了重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性和選擇性預(yù)測模型，并受含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase中的物化數(shù)據(jù)信息的啟發(fā)，設(shè)計開發(fā)了兼具高活性和穩(wěn)定性的重氮轉(zhuǎn)移試劑，為計算和數(shù)據(jù)指導(dǎo)的新試劑設(shè)計和開發(fā)提供了一個新的成功例子，相關(guān)工作發(fā)表在Nature Synthesis雜志（Nat. Synth. 2024，DOI：org/10.1038/s44160-024-00633-2）。

課題組通過DFT計算深入研究了MoDAT反應(yīng)的機理，發(fā)現(xiàn)FSO₂N₃與伯胺的MoDAT反應(yīng)中，伯胺對試劑疊氮的親核加成和后續(xù)N-N鍵斷裂是重氮轉(zhuǎn)移的兩個關(guān)鍵過程（圖b）。進一步的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析提出了MoDAT反應(yīng)的活性和選擇性預(yù)測模型（圖b），受含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase中的物化數(shù)據(jù)信息的啟發(fā)，設(shè)計合成了新型重氮轉(zhuǎn)移試劑PSIA-II（圖b），該試劑可由商業(yè)易得的原料通過簡單的三步反應(yīng)來制備。PSIA-II為淡黃色固體，能夠在常溫常壓下參與反應(yīng)，使用較為便利。動力學(xué)實驗結(jié)果表明，PSIA-II試劑相比FSO₂N₃具有更高的反應(yīng)活性，可用于天然產(chǎn)物和藥物的快速修飾（圖c）。

薛小松課題組的鄭蒙蒙博士和蔡劉博士為該論文的共同第一作者，分別負責(zé)理論計算和新試劑的實驗合成。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所薛小松研究員、上海交通大學(xué)董佳家教授為該文通訊作者。該研究得到了中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和上海有機所的大力資助。

圖(a) 氟磺酰疊氮對伯胺進行模塊化重氮轉(zhuǎn)移的意外發(fā)現(xiàn)；(b)重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性預(yù)測模型和新型重氮轉(zhuǎn)移試劑；(c) PSIA-II試劑用于天然產(chǎn)物和藥物的快速修飾