2024年9月19日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月課題組在Cell Genomics期刊發(fā)表題為“Identifying compound-protein interactions with knowledge graph embedding of perturbation transcriptomics”的研究論文。該研究提出基于知識圖譜的計算模型PertKGE，以數(shù)據(jù)驅(qū)動的形式從微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中解耦出化合物-蛋白質(zhì)相互作用（CPI）。

化合物和蛋白質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)中兩個最基本的實體，對它們之間相互作用的建模是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎。盡管目前仍然沒有一種通用的計算方法可以預測和解釋所有的化合物-蛋白質(zhì)相互作用，但是研究人員們可以利用不同的生物數(shù)據(jù)、從多種研究視角構(gòu)建化合物-蛋白質(zhì)相互作圖譜。

在藥物發(fā)現(xiàn)領域，微擾轉(zhuǎn)錄組學聯(lián)系起了藥物發(fā)現(xiàn)中最重要的實體（化合物）和組學數(shù)據(jù)之間的聯(lián)系，提供了化合物微擾受試體（單細胞、細胞系、病人）后產(chǎn)生的直觀微擾結(jié)果，為解耦化合物-蛋白質(zhì)相互作用（CPI）提供了全新的視角。然而由于生物數(shù)據(jù)的噪聲、細胞穩(wěn)態(tài)以及轉(zhuǎn)錄組表達的動態(tài)變化等原因，CPI通常不會直接反應在差異表達基因上，這為微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析帶來了挑戰(zhàn)。

圖1. PertKGE的工作流

在該項研究中，研究人員提出了基于知識圖譜的PertKGE模型（圖1）。PertKGE模型受啟發(fā)于微擾組學分析中的因果推斷模型以及知識圖譜在藥物發(fā)現(xiàn)中的廣泛應用，從因果視角來構(gòu)建新型的生物知識圖譜，其中包含三個組成部分：（1）原因部分（Cause）：化合物與受試體中的特定靶標發(fā)生CPI；（2）過程部分（Process）：生物系統(tǒng)中多層級的調(diào)控事件（蛋白、RNA、DNA級別調(diào)控）對CPI信號進行放大；（3）結(jié)果部分（Effect）：微擾結(jié)果以差異表達基因的形式被觀測。在此基礎上，結(jié)合知識圖譜嵌入技術來建模因果鏈接，從而達到從差異表達基因中解耦CPI的目的。廣泛的計算實驗表明PertKGE在化合物冷啟動和靶標冷啟動場景中均取得了最好的CPI預測性能，并且其通過因果策略引入的多級調(diào)控事件緩解了CPI數(shù)據(jù)集中代表性偏差對模型學習的影響，從而大幅提高了預測的可靠性。

圖2.基于PertKGE的K-756作用靶標研究

此外，研究團隊將PertKGE整合進基于表型和基于靶標的藥物發(fā)現(xiàn)流程中，發(fā)現(xiàn)了TNKS抑制劑K-756的新靶標ENPP1，為其獨特的抗腫瘤免疫效應提供了分子層面的機制解釋（圖2）；以10.8%的高命中率為治療結(jié)直腸癌和胰腺癌的新型靶標ALDH1B1篩選到了5個具有全新骨架的苗頭化合物。

在這項研究中，研究團隊將CPI預測任務對應到藥物發(fā)現(xiàn)的真實場景中，從計算模擬和實驗驗證兩方面證明了PertKGE在藥物發(fā)現(xiàn)流程中的作用，為CPI圖譜的構(gòu)建和推理提供了一種全新的策略。

上海藥物所碩士倪圣焜、孔祥泰、陳正陽和中國科學技術大學聯(lián)培博士生張瑩瑩為本文的共同第一作者。上海藥物所鄭明月研究員、張素林副研究員與李敘潼副研究員為論文通訊作者。本研究得到了中國科學院基礎與交叉前沿科研先導專項、國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、上海藥物所與上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥創(chuàng)新團隊聯(lián)合研究項目、中國科學院青年創(chuàng)新促進會會員項目、中國科協(xié)青年托舉人才工程以及上海市科技重大專項資助。感謝國家蛋白質(zhì)科學研究（上海）設施規(guī)?；鞍踪|(zhì)制備系統(tǒng)工作人員提供的技術支持和幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2024.100655