9月30日，國(guó)際期刊Cellular & Molecular Immunology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所章海兵課題組題為“MLKL-mediated endothelial necroptosis drives vascular damage and mortality in systemic inflammatory response syndrome”的最新研究成果。該研究揭示了在全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的病理進(jìn)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的程序性壞死介導(dǎo)了血管內(nèi)皮完整性的破壞及血管損傷，最終誘導(dǎo)了多器官衰竭及個(gè)體死亡，為SIRS患者的治療提供了新的藥物靶標(biāo)及理論依據(jù)。

細(xì)胞因子的過(guò)度分泌會(huì)引發(fā)危及生命的全身炎癥反應(yīng)綜合征，也表現(xiàn)為敗血癥或細(xì)胞因子風(fēng)暴。全球每年有近5000萬(wàn)SIRS患者，且因SIRS死亡的人數(shù)居高不下。在2019冠狀病毒大流行期間，過(guò)度的細(xì)胞因子風(fēng)暴也是導(dǎo)致重癥患者死亡的關(guān)鍵因素之一。盡管已進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)30多年的研究，SIRS誘導(dǎo)多器官功能障礙綜合征（MODS）并最終導(dǎo)致死亡的機(jī)制仍未明確，至今尚無(wú)單一療法能夠有效拯救SIRS患者的生命。因此，深入解析SIRS的病理機(jī)制尤為迫切。雖然凝血功能障礙和細(xì)胞程序性壞死已被認(rèn)為是SIRS病理進(jìn)程中的關(guān)鍵因素，但兩者之間的相互作用機(jī)制以及具體發(fā)生細(xì)胞程序性壞死的細(xì)胞類(lèi)型仍不清楚。

研究人員利用活體顯微鏡的可視化分析等系列實(shí)驗(yàn)證明抗凝血肝素和非抗凝血肝素(NAH)預(yù)處理都可以保護(hù)小鼠免受TNF-α誘導(dǎo)的SIRS致死。此外，在TNF-α誘導(dǎo)的SIRS中，細(xì)胞程序性壞死關(guān)鍵蛋白MLKL或RIPK3的缺失使得凝血減少和死亡率降低，RIPK3激酶區(qū)域突變鼠Ripk3^Δ/Δ和RHIM結(jié)構(gòu)域突變鼠Ripk3^V448P/V448P對(duì)于TNF-α誘導(dǎo)的低溫癥和致死亦具有顯著抵抗效果。這表明在SIRS相關(guān)致死進(jìn)程中，細(xì)胞程序性壞死在凝血上游發(fā)揮重要作用。此外，利用遺傳譜系追蹤小鼠模型(Tie2-Cre;Rosa26-tdT)，研究人員通過(guò)追蹤內(nèi)皮細(xì)胞揭示了內(nèi)皮細(xì)胞壞死是TNF-α誘導(dǎo)SIRS模型中小鼠血管損傷的關(guān)鍵因素，并進(jìn)一步通過(guò)構(gòu)建內(nèi)皮細(xì)胞Mlkl特異性敲除小鼠Mlkl^flox/flox;Tie2-Cre，發(fā)現(xiàn)通過(guò)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死，能夠有效保護(hù)血管內(nèi)皮的完整性，從而對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的SIRS低溫癥和致死有顯著改善，闡明內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死導(dǎo)致SIRS疾病中血管損傷和個(gè)體死亡的關(guān)鍵病理機(jī)制。

綜上所述，該研究通過(guò)雙光子顯微鏡活體成像及構(gòu)建多種遺傳小鼠模型，揭示了內(nèi)皮細(xì)胞RIPK3-MLKL信號(hào)軸介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死破壞血管內(nèi)皮的完整性，促進(jìn)了血管損傷并進(jìn)一步介導(dǎo)凝血功能障礙和多器官衰竭的發(fā)生，最終導(dǎo)致SIRS患者死亡的病理機(jī)制。這些結(jié)果提示靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死治療SIRS患者的策略具有重要的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后吳小霞為該論文的第一作者，章海兵研究員為該論文的通訊作者。該工作得到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所王靜，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心孫麗明研究員，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科羅艷教授，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究員、李虹研究員等的大力支持。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目等的資助，以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39349742/

血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死在SIRS誘導(dǎo)多器官衰竭及個(gè)體死亡中的關(guān)鍵作用