近日，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院扶瓊團(tuán)隊(duì)合作在Annals of the Rheumatic Diseases雜志上發(fā)表了題為"Single-cell transcriptomics reveal potent extrafollicular B cell response linked with GZMK+ CD8 T cell activation in lupus kidney"?的研究論文，揭示了狼瘡腎炎（LN）患者腎臟組織局部存在活躍的濾泡外B細(xì)胞應(yīng)答，并與顆粒酶K（GZMK）陽(yáng)性CD8 T細(xì)胞共同形成獨(dú)特的致病免疫微環(huán)境。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多系統(tǒng)多器官的自身免疫性疾病，好發(fā)于中青年女性。腎臟是SLE最常累及的器官之一，高達(dá)三分之二的SLE患者會(huì)在發(fā)病5年內(nèi)出現(xiàn)LN的臨床表現(xiàn)，而在LN診斷后的10年內(nèi)，5-30%的患者將最終發(fā)展為終末期腎臟病。LN的核心發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，缺乏靶向治療策略。SLE的核心特征之一是B細(xì)胞的過(guò)度活化和多種自身抗體的產(chǎn)生。B細(xì)胞可通過(guò)生發(fā)中心途徑或?yàn)V泡外途徑分化為抗體分泌細(xì)胞（ASCs），一般認(rèn)為活動(dòng)性SLE患者體內(nèi)存在活躍的濾泡外抗體應(yīng)答，但應(yīng)答場(chǎng)所未知。

本研究首先通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序(scRNA-seq)和單細(xì)胞免疫組庫(kù)測(cè)序技術(shù)(scBCR/TCR-seq)對(duì)6例LN患者腎臟穿刺標(biāo)本和配對(duì)外周血進(jìn)行檢測(cè)，首次證實(shí)了LN腎臟存在以年齡相關(guān)B細(xì)胞（ABCs；又稱為非典型記憶B細(xì)胞，AtM）和ASCs為特征的濾泡外免疫應(yīng)答；與外周ASCs相比，腎臟ASCs存在以IGHG1和IGHG3型為主的克隆擴(kuò)增，而克隆多樣性明顯下降，且腎臟 ASCs BCR基因突變頻率明顯降低；腎臟存在特異性BCR克隆，其中相當(dāng)一部分序列屬于IGHV4-59家族。此外還發(fā)現(xiàn)GZMK+?CD8 T細(xì)胞是在LN腎臟浸潤(rùn)程度最高的CD8 T細(xì)胞亞群，并與ABCs在腎臟中的浸潤(rùn)程度正相關(guān)，兩群細(xì)胞共同參與形成腎臟三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（TLS），并且炎癥、應(yīng)激等通路在這兩群細(xì)胞中均發(fā)生了高度活化。腎臟GZMK+?CD8 T細(xì)胞高表達(dá)IFNG，存在高度活化的II型干擾素通路，體外功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該群細(xì)胞可通過(guò)分泌 IFN-γ和IL-21促進(jìn)ABCs的分化。

綜上，本研究通過(guò)單細(xì)胞多組學(xué)揭示了LN腎臟存在活躍的濾泡外B細(xì)胞應(yīng)答，并發(fā)現(xiàn)GZMK+?CD8 T細(xì)胞可能是參與LN致病的核心T細(xì)胞亞群，通過(guò)與ABCs與互作形成狼瘡腎臟致病性免疫微環(huán)境，上述結(jié)果為L(zhǎng)N的靶向治療提供了新的思路。

圖例：?jiǎn)渭?xì)胞組學(xué)解析狼瘡腎炎患者腎臟組織致病性免疫微環(huán)境

中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員和仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科扶瓊主任為論文共同通訊作者，仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科吳春梅主治醫(yī)師和中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所博士研究生江珊、陳澤川為論文共同第一作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金“免疫力數(shù)字解碼”重大研究計(jì)劃重點(diǎn)支持項(xiàng)目、國(guó)家萬(wàn)人計(jì)劃領(lǐng)軍人才項(xiàng)目，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人等項(xiàng)目的支持。

原文鏈接：https://ard.bmj.com/content/early/2024/10/17/ard-2024-225876

研究組簡(jiǎn)介：

張曉明研究組聚焦人類B細(xì)胞和疾病單細(xì)胞組學(xué)研究，前期揭示了狼瘡患者外周B細(xì)胞和骨髓B細(xì)胞的異常分化特征（Ann Rheum Dis, 2019; Arthritis Rheumatol, 2024），本研究是前期研究的進(jìn)一步拓展和深化。研究組近期還揭示了腫瘤浸潤(rùn)B細(xì)胞存在“生發(fā)中心途徑或?yàn)V泡外途徑”兩種不同的分化模式（Science, 2024），為發(fā)展新型免疫治療策略提供了重要思路。研究組還在免疫微環(huán)境領(lǐng)域取得系列成果（Cell, 2024; Cancer Res, 2023; Cancer Discov, 2022; Nat Commun, 2022）。歡迎有志于人類免疫學(xué)研究的優(yōu)秀學(xué)生和博士后加入研究組。

聯(lián)系方式：xmzhang@siii.cas.cn。