中國科學院上海有機化學研究所有機氟化學重點實驗室張新剛課題組和薛小松課題組合作，首次合成、分離、表征了銅二氟卡賓（Cu^I=CF₂）物種，提出了基于銅（I）二氟卡賓的親核加成反應(yīng)機制，開啟了銅二氟卡賓的催化模塊化合成，可以利用廉價易得的反應(yīng)組分，如烯醇硅醚、大宗原料烯（炔）丙基溴代物和溴二氟醋酸鉀，以低至0.2mol%的銅催化劑載量高效合成含氟分子，為含氟有機化合物的高效簡便合成提供了新思路，也為銅二氟卡賓化學奠定了理論基礎(chǔ)。該工作近期發(fā)表在《自然化學》（Nature Chemistry）上（DOI：10.1038/s41557-023-01236-8）。張新剛研究員和薛小松研究員為共同通訊作者，中科院上海有機所博士生曾昕為第一作者，其中薛小松研究員和助理研究員李遙負責理論計算部分，中國科學院上海有機化學研究所為唯一通訊單位。

二氟卡賓是重要的反應(yīng)中間體，從逆合成分析角度來看，如果二氟卡賓具有類似于傳統(tǒng)非氟卡賓中間體的反應(yīng)多樣性，將會成為一個重要的合成子，被廣泛應(yīng)用于具有特殊性能、結(jié)構(gòu)各異的含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料分子的高效合成中。然而，二氟卡賓固有的親電性卻使其反應(yīng)類型相當有限，并且其活潑的反應(yīng)性使二氟卡賓很難被應(yīng)用于可控的有機合成反應(yīng)中。利用過渡金屬與二氟卡賓絡(luò)合，理論上將會改變二氟卡賓的電子云分布，從而為其反應(yīng)性調(diào)控提供可能性。2015年，中科院上海有機化學研究所張新剛課題組利用鈀作為催化劑發(fā)現(xiàn)了首例金屬二氟卡賓參與的催化偶聯(lián)反應(yīng)（MeDIC）（Org. Lett. 2016, 18, 44），并首次實現(xiàn)了廉價大宗氟化工原料HCF₂Cl的高效催化轉(zhuǎn)化（Nat. Chem. 2017, 9, 918）；通過反應(yīng)機制的詳細研究，提出了零價鈀二氟卡賓的親核質(zhì)子化歷程，突破了傳統(tǒng)認知（Nat. Chem. 2019, 11, 948； CCS Chem. 2020, 2, 293）；在此基礎(chǔ)上，該課題組利用改變中心金屬價態(tài)實現(xiàn)二氟卡賓親核、親電反應(yīng)性調(diào)控的策略實現(xiàn)了基于二氟卡賓碳鏈增長的可控催化氟烷基化。

零價鈀和一價銅具有相同的外層d電子數(shù)，但相較于零價鈀，一價銅的氧化加成較慢，預(yù)示著一價銅二氟卡賓和零價鈀二氟卡賓可能具有不同的反應(yīng)活性。早在上世紀90年代，就有學者提出銅二氟卡賓物種（J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 440）。但在過去的幾十年中，都沒有確鑿證據(jù)證實該物種的存在，更沒有對其相關(guān)反應(yīng)性的研究。

基于對金屬二氟卡賓絡(luò)合物及其相關(guān)催化偶聯(lián)反應(yīng)的長期研究，張新剛課題組首次利用雙金屬中心配位以及大位阻配體保護兩種策略合成、分離并表征了一價銅二氟卡賓 [Cu^I]=CF₂絡(luò)合物。這兩種策略得到的[Cu^I]=CF₂物種均表現(xiàn)出親電性，是Fischer型卡賓，與零價鈀二氟卡賓[Pd⁰]=CF₂的親核反應(yīng)性截然相反；其中單核銅（I）二氟卡賓在LiOTf的存在下，能夠作為二氟卡賓源與烯醇硅醚和烯丙基溴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，合成二氟烷基化合物?；谶@一性質(zhì)，該課題組利用氯化亞銅（CuCl）作為催化劑，NaI為添加劑，以簡單易得的BrCF₂CO₂K為二氟卡賓前體，實現(xiàn)了以廉價易得的烯醇硅醚和烯（炔）丙基溴親電試劑作為反應(yīng)組分對二氟烷基化合物的高效模塊化合成。該銅二氟卡賓參與的催化偶聯(lián)反應(yīng)能以低至0.2 mol%的催化劑載量實現(xiàn)十克級放大，具有催化效率高、官能團兼容性優(yōu)秀、反應(yīng)體系簡單、操作簡便和不需要合成復雜含氟試劑等優(yōu)點；并且所得產(chǎn)物可以作為多功能合成子進行快速轉(zhuǎn)化合成復雜含氟環(huán)系化合物，從而為含氟分子的高效合成提供了新思路，也為藥物化學提供了高效簡便方法。結(jié)合基元反應(yīng)、對照實驗、關(guān)鍵中間體的分離和計算化學研究表明：親電的[Cu^I]=CF₂是該反應(yīng)的活性中間體，其能夠接受親核試劑的進攻生成新的氟烷基銅物種；該物種不僅能夠與烯丙基溴發(fā)生氧化加成，還能夠再插入一個二氟卡賓，隨后通過遷移、β-F消除等過程得到三氟代烯烴。研究還發(fā)現(xiàn)添加劑NaI可以通過與CuCl形成鹽型銅物種[NaCuCl(I)]延緩BrCF₂CO₂K釋放二氟卡賓，從而提高反應(yīng)效率。這些發(fā)現(xiàn)為銅二氟卡賓化學奠定了重要理論基礎(chǔ)，也為二氟卡賓反應(yīng)性的調(diào)控提供了新的路徑。

該研究得到了國家自然科學基金委，科技部重點研發(fā)計劃和上海市科委的資助。